Obesitas gaat gepaard met verschillende fysiologische veranderingen. Die veranderingen kunnen invloed hebben op het farmacokinetische profiel van een geneesmiddel en dus ook op de dosering. Prof. Catherijne Knibbe, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog, weet hier alles van – zo blijkt uit haar verhaal tijdens het Meet the Expert diner over obesitas.

Naast haar werk als ziekenhuisapotheker, doet Catherijne Knibbe wetenschappelijk onderzoek op het gebied van klinische farmacologie vanuit haar functie als hoogleraar in de ‘Grondslagen van de Individuele Farmacotherapie’. 

Het onderzoek van Catherijne Knibbe richt zich vooral op het ontwikkelen van doseeradviezen van medicatie voor speciale patiëntengroepen (en dus ook voor de obese populatie). Toch begint ze haar verhaal met een kritische vraagstelling: ‘Is het eigenlijk wel nodig om al die studies uit te voeren?’   

Catherijne Knibbe vertelt vervolgens over de manier waarop kennis van fysiologie te combineren is met eigenschappen van geneesmiddelen om voorspellingen te doen over het gedrag van een farmacon in het lichaam. Ze heeft het over de geavanceerde computertechnieken die bekend staan als fysiologisch-gebaseerd farmacokinetisch (PBPK) modelleren. 

Al snel wordt duidelijk dat PBPK-modellen, hoe waardevol ze ook zijn, niet alles kunnen voorspellen omdat niet alle fysiologische veranderingen die optreden bij obesitas precies bekend zijn. Catherijne Knibbe laat eerst nog even zien wat we wel weten van fysiologische veranderingen die geassocieerd zijn met obesitas. En dat is een boel. 

We zien een slide met daarop afgebeeld hoe de vele fysiologische veranderingen – als gevolg van obesitas – van invloed kunnen zijn op de farmacokinetische en farmacodynamische parameters. De slide is gebaseerd op een overzichtsartikel¹ gepubliceerd door haar onderzoeksgroep (Smit et al., 2018, zie getipte wetenschappelijke literatuur).

Maar de rest van het verhaal van Catherijne Knibbe draait vooral om wetenschappelijk onderzoek bij patiënten, waaruit blijkt dat de absorptie, verdeling, metabolisatie en excretie van sommige farmaca op een hele andere manier uitpakken dan gedacht, bij mensen met obesitas.

Een patiënt met obesitas (~ 300 kg) ligt op de IC met sepsis. Geen tijd om een spiegel te bepalen. Het is acuut. Antibioticatherapie met gentamycine moet nu van start gaan. En de vraag is: in welke dosering?

Allereerst een aantal eigenschappen van het antibioticum op een rij. 

Gentamicine is wateroplosbaar. (‘Niks aan de hand toch? Obesitas, da’s vooral allemaal vet. Dus er gebeurt vast helemaal niks’, aldus Catherijne Knibbe.) 

En verder: het antibioticum wordt via de nieren uitgescheiden. (‘Nou, dankzij PBPK-modelleren weten we dat de renale klaring enigszins toeneemt bij obese mensen, dus misschien moeten we toch een beetje hoger doseren om dezelfde blootstelling te bereiken.') 

Doseren gebeurt normaal gesproken in mg per kg. Hoeveel precies, dat verschilt per ziekenhuis en indicatie, maar Catherijne Knibbe houdt 5 mg/kg aan. (‘Maar denk even aan onze obese patiënt van 300 kg; gaan we de dosering van een potentieel toxisch antibioticum zó hoog opschroeven?’)

De richtlijn van 5 mg per kg gentamicine aanhouden voor een patiënt van 300 kg is dus niet verstandig. Maar, wat dan wel? Wat staat in de literatuur? (‘Als u in de literatuur zou gaan zoeken, dan kunt u uitkomen op het volgende advies. Doseren op basis van het vetvrije lichaamsgewicht, oftewel: op basis van lean body weight.’)

Nou, opgelost – even het vetvrije lichaamsgewicht achterhalen en dat vermenigvuldigen met 5 mg. Et voila, de dosering is vastgesteld. Helaas. Ook dit is geen goed idee. Maar dat kon u niet weten (zonder een farmacokinetische studie met proefpersonen te hebben gedaan).

Catherijne Knibbe legt vervolgens uit waarom doseren op lean body weight een slecht idee is. Samen met haar collega’s onderzocht ze het gedrag van gentamicine in een studie met niet-obese patiënten en obese patiënten.² De mensen met een gezond gewicht kregen 5 mg/kg gentamicine en mensen in de obesitas-groep kregen 5 mg/kg lean body weight. Hun hypothese: doseren op basis van het vetvrije lichaamsgewicht is geen probleem. Hun conclusie: doseren op basis lean body weight – slecht plan. Maar, waarom dan? 

De hoogleraar legt uit dat het doseren van gentamicine op basis van het vetvrije lichaamsgewicht een lagere blootstelling geeft dan verwacht (en gewenst). Bovendien geeft deze manier van doseren een grotere variabiliteit in de bloedspiegel van het antibioticum. (Bekijk de bijbehorende grafiek waarin de blootstelling is uitgezet tegen de tijd op slide 7 van deze powerpointpresentatie.) 

Catherijne Knibbe verklaart dit als volgt, terwijl ze een grafiek (zie slide 8) laat zien waarin het verdelingsvolume is uitgezet tegen het totale lichaamsgewicht: ‘Het verdelingsvolume neemt gewoon knetterhard toe. En, weet u nog? Dit is een hydrofiel geneesmiddel …’ 

Maar dat is niet alles: ‘De klaring, die deels bepaalt wat de blootstelling gedurende 24 uur is, stijgt ook heel hard naarmate het lichaamsgewicht toeneemt.’ (Ook deze grafiek staat op slide 8.) 

Uiteindelijk concludeert ze: ‘Het is dus belangrijk om te weten dat u gentamicine wel degelijk hoger moet doseren bij obese patiënten.’ 

Hoe hoog precies? Om daarachter te komen kunt het beste de publicatie lezen over de hierboven besproken studie: Dose recommendations for gentamicin in the real-world obese population with varying body weight and renal (dys)function.

Na afloop van de gentamicine-casus gaat Catherijne Knibbe dieper in op het verdelingsvolume bij obesitas. Concreter: ze laat zien hoe het verdelingsvolume van zowel hydrofiele als lipofiele geneesmiddelen kan verschillen tussen mensen met een gezond gewicht en mensen met obesitas.3 Wilt u hier meer over weten? Bekijk slide 9 van haar powerpointpresentatie of lees dit artikel van Zhang et al. (2022).

‘Farmacologie is gewoon echt een heel erg leuk onderwerp.’

• Smit, C. et al. (2018). Obesity and drug pharmacology: a review of the influence of obesity on pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 
• Smit. C. et al. (2020). Dose recommendations for gentamicin in the real-world obese population with varying body weight and renal (dys)function - PubMed (nih.gov)
• Zhang, T. (2022). Drug pharmacokinetics in the obese population: challenging common assumptions on predictors of obesity-related parameter changes. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology.